Zagadka "jak właściwie grzyby wytwarzają psylocybinę" rozwiązana!

Euforia i halucynacje wywołane jedzeniem grzybów z rodzaju Psilocybe ("magicznych grzybków") sprawiły, że otoczone one zostały swoistym kultem. Prawie 60 lat temu Albert Hofmann, wówczas chemik Sandoza, wyodrębnił i określił strukturę psylocybiny, głównego aktywnego składnika grzybów. To odkrycie i kolejne eksperymenty psychologa Timothy'ego Leary z Uniwersytetu Harvardzkiego skłoniły naukowców do poszukiwania sposobu syntezy związku na dużą skalę do zastosowań medycznych, w tym w celu leczenia lęku i depresji u chorych na raka w fazie terminalnej, czy też leczenia uzależnienia od nikotyny. Nikt jednak do tej pory nie był w stanie opisać szlaku enzymatycznego, jakiego używają do tworzenia psylocybiny grzyby.

Janis Fricke, Felix Blei i Dirk Hoffmeister z Uniwersytetu Friedricha Schillera w Jenie w zidentyfikowali i scharakteryzowali cztery enzymy, które grzyby wykorzystują do tworzenia psylocybiny. Następnie zespół opracował pierwszą enzymatyczną syntezę związku, wyznaczając sekwencję jej możliwej produkcji handlowej ( Angew. Chem. Int. Ed. 2017, DOI: 10.1002 / anie.201705489 ).

Podczas swoich badań, Hoffmeister i jego współpracownicy zsekwencjonowali genomy dwóch gatunków grzybów w celu zidentyfikowania genów regulujących produkcję enzymatyczną psylocybiny. Wykorzystali także zmodyfikowane bakterie i grzyby w celu potwierdzenia aktywności genu i dokładnej kolejności etapów syntezy. Proces ten obejmuje nowo odkryty enzym, który dekarboksyluje tryptofan, enzym dodający grupę hydroksylową, enzym, który katalizuje fosforylację i enzym, który pośredniczy w dwóch kolejnych etapach metylowania amin. Dzięki tej wiedzy, zespół opracował jednotorową (one-pot) reakcję, stosując trzy enzymy do otrzymania psylocybiny z 4-hydroksy-L-tryptofanu.

Courtney Aldrich, chemik medyczny z Uniwersytetu w Minnesocie, chwali Hoffmeistera i jego współpracowników za ich żmudne wysiłki zmierzające do wyjaśnienia biosyntezy psylocybiny.

"Nasza wiedza na temat biosyntezy związków naturalnie obecnych w grzybach pozostaje daleko w tyle za naszym zrozumieniem analogicznych szlaków biosyntezy u bakterii, stawiając przed nami wiele szczególnych wyzwań” - mówi Aldrich.

Obejmują one m.in. większą złożoność genomu grzybów w porównaniu z bakteriami oraz fakt, że wiele grzybów nadal nie jest podatnych na manipulacje genetyczne, a uprawa grzybów w celu wytworzenia wystarczających ilości pożądanych metabolitów nie zawsze jest prosta.

"Nowa praca stanowi podstawę do opracowania procesu fermentacji, pozwalającego na masową produkcję tego potężnego psychodelicznego leku pochodzenia grzybowego, który ma tak fascynującą historię i wlaściwości farmakologiczne" - dodaje Aldrich.

"Publikacja Hoffmeistera i jego współpracowników to wspaniały przykład opartego o analizę genomu odkrycia ścieżek biokatalitycznych" - dodaje Jon S. Thorson z Universytetu Kentucky.

"Choć biosynteza psilocybiny wywodzi się z serii dość prostych przemian chemicznych, to nowe badanie po raz pierwszy identyfikuje geny i biokatalizatory, co stanowi ważny dowód na poparcie rewizji kolejności kluczowych kroków zaproponowanych ponad pięćdziesiąt lat temu. Praca ta z pewnością stanowić będzie grunt dla bioinżynieryjnej produkcji psylocybiny i/lub jej analogów, która będzie mogła funkcjonować jako istotna alternatywa dla znanych strategii syntezy ".